USP新规解读| 为什么水活度比总含水量更能决定药品稳定性？

Q1

什么是水活度？

水活度（aW）是指药物产品中可参与化学、生物化学或物理反应的游离水含量。

总含水量通常通过卡尔费休（KF）滴定法测定，如USP<921>所述，而水活度通过USP<922>所述方法测定，两者差异很大，如表1所示。水活度提供了单独卡尔费休检测无法获得的信息。

当水分子以结晶结构结合时（如磷酸氢二钙二水合物DCP），其无法参与化学键的水解反应或为细菌生长提供水分。水分子总是从高水活度化合物向低水活度化合物迁移。假设表1中的辅料在配方中混合使用，总水分含量最低的单晶纤维素（MCC）（4%重量/重量）却拥有最高的水活度（0.46 aW），而初始总水分含量最高的DCP（21%重量/重量）却具有最低的初始水活度（0.17 aW）。最终配方中的所有成分都会达到平衡状态，因此最终水活度将完全一致。

Q2

为什么水活度如此重要？

口服固体剂型（OSD）产品的水活度会随着包装状态和环境条件的变化而持续变化。从药片、片剂或胶囊首次装入主包装开始，到整个保质期内暴露于不同温湿度环境时，其水活度都会发生改变。当主包装内的湿度升高时，产品的水活度也会随之增加。实际上，产品的水活度与包装内的平衡相对湿度（ERH）存在直接关联。水活度（aW）的单位范围是0到1.0，而ERH的单位范围则是0%到100%。

在整个产品生命周期中监测水活度对于控制微生物生长、产品降解、产品溶解以及产品硬度或脆性等关键质量属性至关重要。表二概述了水活度对这些关键质量属性的影响。

Q3

哪些环节要关注水活度？

稳定性测试从早期开发阶段开始，在临床试验期间持续进行，并在产品获得批准时达到顶峰，其有效期是在明确规定的储存条件下。水活度测试在产品生命周期的每个阶段都提供了独特而关键的信息。

在开发阶段初期，需将制剂置于开放杯中，存放在高温高湿的环境舱内进行测试。直接将产品置于ICH稳定性试验条件中，是评估湿度、温度和时间对关键质量属性影响的关键。

配方与包装开发团队必须紧密协作，因为配方或包装的细微调整都可能对产品稳定性产生重大影响。水活度测试能提供关键数据，帮助我们理解这些复杂变量在研发阶段的相互作用。通过水活度测量，可以量化记录产品在主包装渗透水分与内容物相互作用时的湿度变化轨迹。

工艺开发和生产团队需要确定温度和湿度如何影响粉末流动、压缩、粘附以及片剂、药片或胶囊的物理特性。水活度与这些关键物理因素密切相关，因此应成为原材料和过程中检测的一部分。

为确保产品在保质期内持续保持效力、纯度和疗效，必须进行长期稳定性测试。众所周知，湿度和温度升高是导致口服固体剂型（OSD）稳定性失效的主要因素。2018年，美国制药企业就曾召回34批因稳定性测试不合格的OSD产品。当将水活度检测纳入稳定性测试方案时，相关数据可帮助评估稳定性失效风险，或查明特定批次产品在保质期内失效的具体原因。

Q4

USP<922> 推荐什么方法？

USP<922>包括可调谐二极管激光吸收光谱（TDLAS）测量的描述，并指出“当样品含有其他挥发性化合物时，这是相对更加可靠和准确测量水活度的方法。”

众林水活度分析仪使用TDLAS对密封玻璃瓶中的样品进行无损直接测量，以非侵入性方式测定水活度（参见下图）。

与需要样品在仪器内达到平衡状态的系统不同，FMS水活度分析仪能在短短10秒内提供精准的水活度数据，因此可在一小时内完成数百个样品的检测。这种快速生成可靠数据的能力，对配方与包装开发流程以及长期产品稳定性测试计划具有显著优势。