CDE老师分享| 生物药包装系统需重点关注超低温密封性

CDE老师发表的《治疗用重组生物制品制剂包装系统常见问题及审评考虑》中提到了CDE在生物药审评过程中重点关注的包装系统密封性相关的问题。以下是原文的描述：

包装系统密封性(又称为容器密封完整性)是指包装系统防止内容物损失及微生物、气体(氧气、空气、水蒸气等)或其他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力。从科学的角度，包装系统并非要达到绝对的密封，而是要验证包装系统的最大允许泄漏限度(maximum allowable leakage limit,MALL)，确保在产品生命周期中不会由于密封性问题而对产品质量产生不利影响。

密封性研究方法包括概率性方法和确定性方法，常见的概率性方法包括色水法、微生物挑战法、示踪气体法(嗅探模式以及气泡释放法)等，常见的确定性方法包括高压放电法、激光法、质量提取法、压力衰减法、示踪气体法(抽真空模式以及真空衰减法)等。根据相关报道，液体一般在0.1μm开始侵入，微生物在0.3μm开始侵入。需要注意的是，对于要求顶空气保留的产品，其MALL控制会更加严格。一般建议联合使用概率性方法和确定性方法开展研究，并且其中一种推荐微生物挑战法。分析方法的验证是重点关注内容，需要明确所验证方法的MALL，以支持所选方法的适用性。分析方法的选择需要考虑避免产品对所选方法产生干扰，如真空衰减法需要考虑实验过程中成分固化或药物中本身存在的微粒类物质对漏孔的堵塞；对于高压放电法则需要关注液体产品的导电性能需要高于包装材料。

包装系统的密封性研究资料是药品审评中重点关注的内容之一，对于固体粉末制剂，良好的密封性同样是防潮的关键；对于充氮类产品，密封性有助于防止氮气泄漏以及氧化情况的发生；对于无菌产品，则是避免微生物污染的基本保障。因此，密封性是确保药品安全的重要基础。然而，在实际审评过程中发现部分品种缺少包装系统密封性研究资料，导致发补情况发生。为避免此类问题，建议申请人在产品开发过程中开展完善的密封性研究，并于上市阶段提供完整的验证资料。

对于要求在超低温(如-80℃或液氮)条件下保存的产品，包装系统的低温密封性能是确保产品安全性与有效性的关键因素。在极端低温环境中，包装材料(包括玻璃、塑料及弹性体等)的物理特性会发生显著改变，容易出现收缩或脆化，进而导致密封界面形成微间隙，影响整体密封效果。此外，温度循环过程中产生的热应力也可能引发密封失效的风险。因此，仅依靠常温条件下的包装系统完整性验证，已不足以确保此类产品在整个生命周期内维持无菌状态。

同时需要关注的是，在超低温状态下，传统密封性测试方法会受到挑战，如高压放电法和真空衰减法因电信号稳定性下降及温度干扰等因素而失效。因此，对于此类产品，需要开发适用于低温条件的可靠密封性检测手段如低温氦质谱检漏法等，对包装系统在超低温条件下的密封性能进行验证，从而避免因包装系统密封性问题对产品质量造成负面影响。在申报资料中，应同时提供相应的方法学验证数据，以证明所选检测方法的合理性与可靠性。

容器密封完整性测试(container-closure integrity test, CCIT)用于检测包装系统中是否存在破裂或缝隙，属于物理完整性检测范畴，而无菌检查评估制剂的微生物安全性，两者相辅相成，共同确保药品质量。在实际审评中遇到拟采用CCIT替代稳定性研究中无菌检测的情况，考虑到包装系统的密封性是保障制剂无菌的前提，而无菌是直接与产品安全性相关的项目，同时CCIT具有灵敏度高、测试速度快以及成本低等特点。

因此，综合考虑药品的安全性以及分析方法的特点，应至少在稳定性研究的初期时间点、关键时间点以及末期时间点采用无菌方法进行控制，以确保药品的无菌性。若在稳定性研究过程中时间点采用CCIT方法，所采用的分析方法应经过全面的验证研究，并且其检测灵敏度应不低于微生物挑战法的灵敏度。